Fu iniziata nel 1064 dall'architetto Buscheto, con la decima del bottino dell'impresa pisana contro le isole Baleari, vi si fondono elementi stilistici diversi, classici, lombardo-emiliani, bizantini ed in particolare islamici, a riprova della presenza internazionale dei mercanti pisani a quei tempi. In quello stesso anno veniva iniziata anche la ricostruzione della Basilica di San Marco a Venezia, per cui può anche darsi che vi fosse stata all'epoca una rivalità tra le due Repubbliche marinare a creare il luogo di culto più bello e sontuoso.
Nel 1092 passa ad essere nota come Primaziale, essendo stato conferito il titolo di Primate all'arcivescovo Daiberto da Papa Urbano II, onorificenza oggi soltanto formale.
La Cattedrale fu consacrata nel 1118 dal Papa Gelasio II, appartenente al ramo pisano dei Gaetani (o Caetani), conti di Terriccio e d'Oriseo, ma già nella prima metà del XII secolo fu ampliato sotto la direzione dell'architetto Rainaldo cui spetta il progetto dell'attuale facciata, conclusa dalle maestranze guidate dagli scultori Guglielmo e Biduino.
L'aspetto attuale del complesso edificio è il risultato di ripetute campagne di restauro succedutesi in diverse epoche. I primi radicali interventi seguirono il disastroso incendio del 1595, a seguito del quale furono eseguite le tre porte bronzee della facciata, opera di scultori della bottega del Giambologna, tra cui Gasparo Mola.; a partire dal Settecento iniziò il progressivo rivestimento delle pareti interne con grandi dipinti su tela, i "quadroni" con Storie di beati e santi pisani, eseguiti dai principali artisti dell'epoca grazie all'iniziativa di alcuni cittadini che si autofinanziarono creando un'apposita attività commerciale.
Gli interventi successivi si ebbero nel corso dell'Ottocento ed interessarono sia le decorazioni interne sia quelle esterne, che in molti casi, specie per le sculture della facciata furono sostituite da copie (gli originali sono al Museo dell'Opera del Duomo).